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Symptomatische Hyperurikämie | Harnsäuresenkung mit positiven Effekten auf die Gefäße

Eine effektive Hemmung der Xanthinoxidase (XO) bei Symptomatischer Hyperurikämie reduziert nicht nur Gichtsymptome und Tophusbildung. Auch auf die Endothelfunktion lassen sich positive Effekte nachweisen. Das könnte im Hinblick auf das bei Hyper­urikämie erhöhte kardiovaskuläre Risiko günstig sein. Erste Daten deuten darauf hin, dass der selektive XO-Hemmstoff Febuxostat dem unselektiven XO-Hemmstoff Allopurinol in dieser Hinsicht überlegen ist.

Seit vielen Jahren ist bekannt, dass die Hyperurikämie mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und metabolische Erkrankungen assoziiert ist. So konnte unter anderem in der bevölkerungsbasierten NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey)-Studie gezeigt werden, dass erhöhte Serumharnsäurewerte mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität einhergehen. Diese Korrelation war ausgeprägter, wenn Gichtsymptome vorlagen. Sie war aber auch bei asymptomatischer Hyperurikämie nachweisbar [1]. In einer prospektiven Beobachtungsstudie auf Basis eines kardiologischen Registers konnten Ärzte in den USA kürzlich sogar die Serumharnsäure als unabhängigen Prädiktor für die Gesamtmortalität bei Hochrisikopatienten mit obstruktiver koronarer Herzkrankheit (KHK) identifizieren [2].

Korrelationen gibt es auch zwischen einer erhöhten Serumharnsäure und mehreren kardiovaskulären Risikofaktoren. So fand sich in der Framingham-Studie ein Zusammenhang zwischen Serumharnsäure und Inzidenz des Typ-2-Diabetes [3]. Die Hyperuri­k­ämie ist zudem assoziiert mit arterieller Hypertonie, Adipositas und chronischen Nierenerkrankungen [4, 5].

Hyperurikämie: Direkte und indirekte Effekte auf das Herz-Kreislauf-System

Mehrere mögliche Mechanismen, die einen negativen Einfluss der Hyperurik­ämie auf das Herz erklären, wurden in Studien beschrieben. Zum einen könnte der Weg über die klassischen Risikofaktoren gehen. So wird beispielsweise diskutiert, ob eine Hyperurikämie ein kausaler Faktor für die Entstehung von arterieller Hypertonie im jungen Alter ist. Hintergrund ist die Beobachtung, dass der Blutdruck bei einer neu aufgetretenen arteriellen Hypertonie bei Heranwachsenden abfällt, wenn die Serumharnsäure gesenkt wird [6]. Über den Weg einer Blutdruckerhöhung könnte die Serumharnsäure demnach indirekt zu einer Erhöhung des kardiovaskulären Risikos beitragen.

Leitlinien empfehlen Reduktion der Harnsäurewerte auf ≤6 mg/dl

Bei Patienten mit Symptomatischer Hyperurikämie (Gicht) empfehlen die Leitlinien des American College of Rheumatology (ACR) [7] und der Europäischen Rheumaliga (EULAR)  [8] eine Absenkung der Serumharnsäure auf 6 mg/dl oder darunter. Die ACR-Leitlinie aus dem Jahr 2012 erachtet bei ausgeprägten Tophi oder Symptomen sogar einen Zielwert von weniger als 5 mg/dl für sinnvoll [7]. Mittel der ersten Wahl für die Harnsäuresenkung sind dabei Xanthinoxidase-Hemmstoffe wie Febuxostat. Experten empfehlen in den aktuellen ACR-Leitlinien bei Symptomatischer Hyperurikämie eine medikamentöse Harnsäuresenkung nicht nur bei Tophi und rezidivierenden Gichtanfällen, sondern auch bei Niereninsuffizienz ab Stadium 2 und Nierensteinanamnese.

Erhöhte Serumharnsäurespiegel haben möglicherweise aber auch direkte Folgen auf das Herz-Kreislauf-System. So ist bekannt, dass die mit einer Hyperurikämie einhergehende erhöhte Aktivität der Xanthinoxidase (XO) eine wichtige Ursache für die Entstehung reaktiver Sauerstoff-Species (ROS) ist. ROS haben einen negativen Einfluss auf die Funktion der Blutgefäße und tragen zur Entstehung einer endothelialen Dysfunktion bei [9].

Tatsächlich konnte für eine Behandlung mit dem unselektiven XO-Hemmstoff ­Allopurinol – allerdings in sehr hohen Dosierungen – mehrfach ein positiver Effekt auf die Herz-Kreislauf-­Funktion nachgewiesen werden. Unter anderem wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie eine Verbesserung der Belastungstoleranz bei 65 Patienten mit ­Angina pectoris beschrieben. Behandelt wurden sie mit 600 mg Allopurinol täglich [10]. In einer weiteren Doppelblindstudie mit 66 Patienten, die an einer ischämischen Herzerkrankung litten, konnte eine Behandlung mit ebenfalls 600 mg Allopurinol über 9 Monate die mittels kardialer MRT gemessene linksventrikuläre Auswurffraktion als Zeichen einer linksventrikulären Hypertrophie signifikant stärker verbessern als Placebo (p=0,007) [11].

Febuxostat senkt Serumharnsäure und vermindert im Tier­modell metabolisches Syndrom

Der selektive Xanthinoxidase-Hemmstoff Febuxostat (Adenuric®) hat in mehreren Studien im Vergleich zu Allopurinol (300 mg) zu einer deutlich stärkeren Verringerung der Serumharnsäure geführt. Auch im Hinblick auf die Effekte auf die Blutgefäße und die kardiovaskulären Effekte scheint es Vorteile der spezifischeren Therapie zu ­geben.

So konnte im Tiermodell bereits im Jahr 2008 gezeigt werden, dass eine fruktosereiche Diät in geringerer Ausprägung zu Symptomen und klinischen Zeichen eines metabolischen Syndroms führte, wenn von den Tieren zusätzlich Febuxostat aufgenommen wurde. Dies betraf sowohl den Blutdruck als auch die Plasmaspiegel von Insulin, Triglyceriden und natürlich Harnsäure (p<0,05 für alle vier Parameter). Die Tiere in der Febuxostat-­Gruppe hatten zudem günstigere Nierenparameter. Unter anderem war der glomeruläre Druck geringer, und es traten weniger renale Vasokonstriktionen auf. Insgesamt untermauerten diese Ergebnisse die These, wonach der Hyperurikämie beim fruktosevermittelten metabolischen Syndrom eine pathogenetische Bedeutung zukomme, so die Autoren [12].

Keine Zunahme der arteriellen Steifheit, weniger ­oxidativer Stress

In einer aktuellen Studie fanden Dresdener Rheumatologen auch bei Patienten mit Symptomatischer Hyperurikämie Hinweise auf günstigere Gefäßeffekte von Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol [9]. Bei 17 Patienten wurden vor Beginn einer harnsäuresenkenden Therapie mit entweder Febuxostat oder Allopurinol mehrere Serummarker für oxidativen Stress und Entzündungsmarker gemessen, sowie die Pulswellengeschwindigkeit (PWV) für die A. femoralis als Marker für die Steifheit („stiffness“) der Arterien erfasst. Ein Jahr nach Behandlungsbeginn erfolgten erneute Messungen derselben Parameter.

Abb. 1: Nach einem Jahr Therapie blieb die Pulswellengeschwindigkeit (PWV) bei Patienten unter Febuxostat konstant, während die PWV bei Patienten unter Allopurinol signifikant stieg. modifiziert nach [9]

Abb. 1: Nach einem Jahr Therapie blieb die Pulswellengeschwindigkeit (PWV) bei Patienten unter Febuxostat konstant, während die PWV bei Patienten unter Allopurinol signifikant stieg.
modifiziert nach [9]

 

Zu Studienbeginn unterschied sich die PWV nicht signifikant (14,1 m/s unter ­Allopurinol vs. 13,7 m/s unter Febuxostat; p=0,8). Nach einem Jahr Therapie gab es deutliche Unterschiede: In der Allopurinol-Gruppe stieg die PWV signifikant auf 16,8 m/s an (p=0,001), während der Wert in der Febuxostat-Gruppe konstant blieb (13,3 m/s; p=0,55; Abb. 1) [9]. Gleichzeitig wurden in der Febuxostat-Gruppe eine signifikante Reduktion der TNF-alfa-Serumspiegel (p=0,017) und eine Verringerung des oxidativen Stresses beobachtet, nicht aber in der Allopurinol-Gruppe. Die Autoren interpretieren das als einen Hinweis darauf, dass Febuxostat auch bei Menschen mit Symptomatischer Hyperurikämie die zunehmende arterielle Versteifung bremsen kann und antiatherogene Effekte aufweist.

NU-FLASH-Studie: Verbesserung von PWV, Blutdruck und LVMI

Dass es einen Zusammenhang zwischen Serumharnsäure und der Versteifung arterieller Gefäße gibt, konnten kürzlich auch Ärzte in China zeigen [13]. Bei 3.772 Männern und Frauen wurden die PWV für die A. radialis, die A. fem­oralis und die A. dorsalis pedis sowie die Serumharnsäure gemessen. Nach Adjustierung für Alter, Geschlecht und BMI gab es eine statistisch signifikante Korrelation zwischen Serumharnsäurespiegeln und ansteigenden PWV und damit der Steifheit der Arterien (p<0,0001).

In einer weiteren Therapiestudie, der NU-FLASH-Studie [14], wurden 141 hyperurikämische Patienten nach Herzchirurgie zu einer Behandlung mit Febuxostat oder Allopurinol randomisiert. Primärer Endpunkt war die Veränderung der Serumharnsäure. Zu den sekundären Endpunkten zählten u.a. erneut die Veränderung der PWV, außerdem diverse Laborparameter wie Serumkreatinin und oxidiertes LDL (low density ­lipoprotein).

Im Ergebnis zeigte sich einerseits die erwartet ausgeprägtere Absenkung der Serumharnsäure unter Febuxostat-Therapie im Vergleich zur Behandlung mit Allopurinol: 71,8% der Patienten im Febuxostat-Arm der Studie hatten nach einem Monat den Harnsäurezielwert von ≤6 mg/dl erreicht, gegenüber nur 30,4% im Allopurinol-Arm der Studie. Nach sechs Monaten hatten 95,8% der Patienten unter Febuxostat  und 69,6% unter Allopurinol diesen Zielwert erreicht.

 

Abb. 2: Signifikante Reduktion des linksventrikulären Massenindex (LVMI) bei Behandlung mit Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol in der NU-FLASH-Studie bei Patienten nach Herzchirurgie. modifiziert nach [14]

Abb. 2: Signifikante Reduktion des linksventrikulären Massenindex (LVMI) bei Behandlung mit Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol in der NU-FLASH-Studie bei Patienten nach Herzchirurgie.
modifiziert nach [14]

Darüber hinaus führte Febuxostat in dieser Studie zu einer sig­nifikanten Reduktion der PWV (p=0,028 rechtsseitig, p=0,013 linksseitig), sowie zu einer Reduktion des systolischen Blutdrucks und des linksventrikulären Massenindex (LVMI; Abb. 2). Unter Allopurinol-Therapie wurden diese Reduktionen nicht erreicht. Außerdem waren Serumkreatinin, oxidiertes LDL, Cystatin C und Urinalbumin in der Febuxostat-Gruppe geringer als in der Vergleichsgruppe. Die Autoren folgern da­raus, dass Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol stärker ausgeprägte renoprotektive Effekte hat und auch bei antiatherogener Aktivität bzw. Verringerung des oxidativen Stresses Vorteile habe [14].

Literatur

1. Stack AG et al., QJM 2013, 106:647–658
2. Lin GM et al., J Cardiol 2013, 61:122–127
3. Bhole V et al., Am J Med 2010, 123:957–961
4. Tausche AK et al., Z Rheumatol 2012, DOI: 10.1007/s00393-011-0953-9
5. Lottmann K et al., Curr Rheumatol Rep 2012, 14:195–203
6. Feig D et al., J Clin Hypertens 2012, 14:346–352
7. Khanna D et al., Arthritis Care Res 2012, 64:1431–1446
8. Zhang et al., Ann Rheum Dis 2006, 65:1312–1324
9. Tausche AK et al., Rheumatol Int 2013, 34:101–109
10. Noman A et al., Lancet 2010, 375:2161–2167
11. Rekhraj S et al., J Am Coll Cardiol 2013, 61:926–932
12. Sanchez-Loada L et al., Am J Physiol ­Renal Physiol 2008, 294:F710–8
13. Liang J et al., PLoS One 2012, 7:e51101
14. Sezai A et al., Circ J 2013, 77:2043–2049

 

Impressum

Literaturarbeit

Berichterstattung: Philipp Grätzel von Grätz, Berlin

Corporate Publishing (verantwortlich):Ulrike Hafner,
Dr. Michael Brysch, Dr. Friederike Holthausen, Sabine Jost, Ann Köbler, Dr. Claudia Krekeler, Dr. Susanne Kuhlendahl, Inge Kunzenbacher, Dr. Christine Leist, Dr. Sabine Lohrengel, Dr. Ulrike Maronde, Dr. Annemarie Musch, Dr. Monika Prinoth, Dr. Annette Schneider, Yvonne Schönfelder, Dr. Petra Stawinski, François Werner, Teresa Windelen

Report in: Der Internist  4/2014, Der Kardiologe 2/2014, Herz 2/2014, Cardio News 4/2014

Mit freundlicher Unterstützung der Berlin-Chemie AG, Berlin

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